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Epigenetik

Das Phänomen, dass Gesundheit und Krankheit im späteren Leben weniger durch Gene als durch frühkindliche Gen-Umwelt-Interaktion bestimmt wird, kann dadurch erklärt werden, dass das Erbgut des Menschen auf unterschiedliche Weise "gelesen" werden kann.


Die meisten Zellen des Körpers enthalten die gleichen Gene, die Genexpression variiert dagegen in hohem Maße zwischen den einzelnen Geweben. Gene besitzen eine Vielzahl von epi-genetischen (epi = zusätzlich) Markern, die bestimmen, wie ihre DNA gelesen wird. Diese Marker sind für die Ausrichtung und Beibehaltung der Zelltyp-spezifischen Genexpression zuständig und bestimmen damit, welche Art von Zellen sich entwickeln, welche Gene exprimiert und welche Stoffwechselprodukte produziert werden.

Die frühe Entwicklung des Körpers und seiner Organe beginnt mit der fötalen Genexpression der zu formenden Organe. Frühe Veränderungen dieser Genexpression, beispielsweise durch "Störungen" wie Fehlernährung, Mangel oder Überfluss an bestimmten Nährstoffen, kann zu permanenten strukturellen Veränderungen der Gewebe und Organe im Körper führen [ 1 ]. Der Grad der Anpassung hängt dann von der klinischen Relevanz der Störungen, ihrem Zeitpunkt sowie ihrer Dauer ab [ 2;3 ].

Zu den Mechanismen, wie Körpergewebe oder Organe bereits frühkindlich durch Umweltfaktoren in ihrer Entwicklung beeinflusst werden können, gehören [ 4 ]:

  • Epigenetische Mechanismen (Veränderungen in der DNA-Methylierung oder der Modifikation der DNA-bindenden Histone; s. Abb. 1)
  • Beeinflussung der Organstruktur (durch Gefäßneubildung und -versorgung, Zellposition bei Organentstehung)
  • Veränderungen der Zellen (Organ- und Gewebsvergrößerungen durch Zellanzahl [Hyperplasie] oder Zellvergrößerung [Hypertrophie])
  • Klonale Selektion (unverhältnismäßiges Wachstum von Zellen unter spezifischen Stoffwechselbedingungen)
  • Metabolische Differenzierung (Auftreten mehrerer Chromosomensätze [Polyploidisierung], verbunden mit erhöhter Stoffwechselaktivität)
Frühe Veränderungen dieser Genexpression, beispielsweise durch "Störungen" wie Fehlernährung, Mangel oder Überfluss an bestimmten Nährstoffen, kann zu permanenten strukturellen Veränderungen der Gewebe und Organe im Körper führen [ 1 ].
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Abbildung 1: Epigenetische Mechanismen: Die funktionelle Festlegung von Zellen erfolgt durch verschiedene Mechanismen, unter anderem durch biochemische Modifikationen einzelner Basen der DNA-Sequenz oder der die DNA verpackenden Histone (oder beides). Solche Veränderungen, zu denen die DNA-Methylierung und die Histon-Modifikation gehören, führen dazu, dass bestimmte Bereiche des Erbgutes „ruhiggestellt", andere dafür leichter transkribiert (in RNA für Eiweiße umgeschrieben) werden können (Quelle: Nutricia Research).

In neueren Untersuchungen konnten erste epigenetische Zusammenhänge zwischen der Ernährung in der Schwangerschaft und der körperlichen Entwicklung im späteren Alter festgestellt werden. Godfrey und Mitarbeiter zeigten, dass die spezifische epigenetische Promoter-Methylierung mit Adipositas im späteren Kindesalter assoziiert war. Die identifizierten spezifischen Marker zeigten eine Verbindung zu der mütterlichen Kohlenhydrataufnahme während der frühen Phase ihrer Schwangerschaft, was bereits mit einer vermehrten Adipositashäufigkeit zur Geburt assoziiert wurde [ 5 ].

Ebenso scheinen Veränderungen im mütterlichen Mikronährstoffstatus beim Kind bemerkenswerte Langzeiteffekte mit epigenetischem Hintergrund zu zeigen. Daten der Pune Maternal Nutrition Study zeigen, dass ein niedriger mütterlicher Vitamin B12-Status, hohe Homocystein-Werte sowie ein kombinierter Vitamin B12- und Folsäuremangel eine hohe Insulinresistenz bei den Nachkommen mit sechs Jahren vorhersagen [ 6 ]. Experimentelle Studien mit Schafen konnten eindeutige Effekte einer niedrigen Vitamin B12-, Folsäure- und Methionin-Versorgung in der Zeit vor der Konzeption bis nach der Geburt auf den Methylierungsstatus mehrerer epigenetischer Marker während der frühen Embryonalphase nachweisen. Diese gingen sowohl mit Veränderungen des Körpergewichts und Fettbildung im Erwachsenenalter als auch mit Veränderungen der Insulinempfindlichkeit, Blutdruck und Immunstatus einher [ 7 ]. Studien mit eineiigen Zwillingen geben klare Hinweise darauf, dass diese epigenetische Prägung noch nach der Geburt auftreten kann, obwohl das Ausmaß des Effekts mit der Zeit weniger werden kann [ 1;8 ].

Die Entwicklung des Kindes scheint sogar durch mütterliche Faktoren beeinflussbar zu sein, wenn sie vor der Konzeption auftraten. Studien in Gambia zeigten, dass sowohl die Sterblichkeitsrate im Erwachsenenalter als auch die Anfälligkeit für schwere Infektionen im Kindesalter mit der Jahreszeit bei der Geburt zusammenhängen [ 9;10 ]. In dieser Studie hatte die Ernährung der Mutter vor dem Zeitpunkt der Konzeption einen Einfluss auf die spezifische epigenetische Ausprägung [ 11 ]. Aber ebenso kann die väterliche Linie über Generationen die epigenetische Prägung beeinflussen [ 12 ].

Epigenetische Prägung kann also zu Veränderungen der Genexpression und in Folge dessen zu strukturellen Veränderungen der Körpergewebe und -organe führen; beide Mechanismen werden heute als integrale Grundlagen der frühkindlichen Prägung angesehen [ 13;14;15;16 ].

Quellen
  1. Godfrey, K., Lillycrop, K., Burdge, G., Gluckman, P., Hanson, M. Epigenetic mechanisms and the mismatch concept of the developmental origins of health and disease. Pediatr Res 2007;61:5R-10R
  2. Painter, R., Roseboom, T., Bleker, O. Prenatal exposure to the Dutch famine and disease in later life: an overview. Reprod Toxicol 2005;20:45-52
  3. Zhang, S., Rattanatray, L., McMillen, I., Suter, C., Morrison, J. Periconceptional nutrition and the early programming of a life of obesity or adversity. Prog Biophys Mol Biol 2011;106:307-14
  4. Koletzko B, Decsi T, Molnar D, de la Hunty A. Early nutrition programming and health outcomes in later life: obesity and beyond. In: Springer 2009
  5. Godfrey, K., Sheppard, A., Gluckman, P., Lillycrop, K., Burdge, G., McLean, C., Rodford, J., Slater-Jefferies, J., Garratt, E., Crozier, S., Emerald, B., Gale, C., Inskip, H., Cooper, C., Hanson, M. Epigenetic gene promoter methylation at birth is associated with child's later adiposity. Diabetes 2011;60:1528-34
  6. Yajnik, C., Deshpande, S., Jackson, A., Refsum, H., Rao, S., Fisher, D., Bhat, D., Naik, S., Coyaji, K., Joglekar, C., Joshi, N., Lubree, H., Deshpande, V., Rege, S., Fall, C. Vitamin B12 and folate concentrations during pregnancy and insulin resistance in the offspring: the Pune Maternal Nutrition Study. Diabetologia 2008;51:29-38
  7. Sinclair, K., Allegrucci, C., Singh, R., Gardner, D., Sebastian, S., Bispham, J., Thurston, A., Huntley, J., Maloney, C., Lea, R., Craigon, J., McEvoy, T., Young, L. DNA methylation, indulin resistance, and blood pressure in offspring determined by maternal periconceptional B vitamin and methionine status. PNAS 2007;104:19351-56
  8. Fraga, M., Ballestar, E., Paz, M., Ropero, S., Setien, F., Ballestar, M., Heine-Suñer, D., Cigudosa, J., Urioste, M., Benitez, J., Boix-Chornet, M., Sanchez-Aguilera, A., Ling, C., Carlsson, E., Poulsen, P., A, V., Z, S., TD, S., YZ, W., C, P., M, E. Epigenetic differences arise during the lifetime of monozygotic twins. Proc Natl Acad Sci U S A 2005;102:10604-9
  9. Moore, S., Cole, T., Poskitt, E., Sonko, B., Whitehead, R., McGregor, I., Prentice, A. Season of birth predicts mortality in rural Gambia. Nature 1997;388:434
  10. Moore, S., Cole, T., Collinson, A., Poskitt, E., McGregor, I., Prentice, A. Prenatal or early postnatal events predict infectious deaths in young adulthood in rural Africa. Int J Epidemiol 1999;28:1088-95
  11. Waterland, R., Kellermayer, R., Laritsky, E., Rayco-Solon, P., Harris, R., Travisano, M., Zhang, W., Torskaya, M., Zhang, J., Shen, L., Manary, M., Prentice, A. Season of conception in rural gambia affects DNA methylation at putative human metastable epialleles. PLoS Genet 2010;6:e1001252
  12. Dunn, G., Bale, T. Maternal high-fat diet effects on third-generation female body size via the paternal lineage. Endocrinology 2011;152:2228-36
  13. Lillycrop, K. Effect of maternal diet on the epigenome: implications for human metabolic disease. Proc Nutr Soc 2011;70:64-72
  14. Gluckman, P., Hanson, M., Mitchell, M. Developmental origins of health and disease: reducing the burden of chronic disease in the next generation. Genome Med 2010;2:14
  15. Waterland, R., Michels, K. Epigenetic epidemiology of the developmental origins hypothesis. Annu Rev Nutr 2007;27:363-88
  16. Waterland, R., Travisano, M., Tahiliani, K. Diet-induced hypermethylation at agouti viable yellow is not inherited transgenerationally through the female. FASEB J 2007;21:3380-5

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